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人类对抗体最早的认知距今已经有100多年的时间。19世纪80年代后期,科学家们在研究病原菌的过程中,发现在感染者的血清中有“杀菌素”,这也是人类最早对抗体的认知。
1891年,德国医学家冯·贝林首次成功地用羊的血清治愈了一例白喉患儿,为人类征服白喉这种疾病迈出了十分重要的一步,其实这就属于抗体疗法。
“不同的物种之间,之所以难以进行器官或者肢体的移植,一个重要的原因就是难以有效避免排异反应。”杨占秋说,抗体疗法也存在这样的问题。譬如鼠源抗体能够被人体免疫系统识别,引起人抗鼠抗体反应,使得单抗药物疗效减弱,并且引起严重的不良反应。
随着医学技术的发展,人类对抗体的认知变得越来越深入,全人源化单克隆抗体并且开始掌握制造抗体的一些方法,鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化改造抗体、全人源抗体就是这样一步步发展起来的,从鼠源抗体到全人源抗体的发展之路也是减轻、甚至避免排异反应的一种发展之路,现在的全人源抗体疗法也被认为是最先进的治疗思路之一。
一般而言,嵌合抗体的70%成分都是人成分,人源化抗体人源化程度可达95%,而全人源抗体组成抗体的氨基酸序列100%来自人类,这种人源程度的不同也决定了抗体效果的不同。全人源抗体因为全都来自人类自身,因此排异反应最低,安全性最好。
所谓全人源单抗,就是基因来源 100 %都是人源的。不过,事实上全人源单抗也是在小鼠身上产生的,通过把产生抗体相关的人类基因转移到小鼠,此后小鼠体内的抗体结构可以跟人类抗体结构一样。所以全人源抗体并不是直接用人体细胞制作的抗体,只是抗体结构100%按照人类基因编码而成。
全人源化抗体的轻链和重链都来源于人,是治疗性抗体的发展趋势。目前针对全人源化抗体的构建和优化技术有抗体库筛选技术,如链置换、基因工程小鼠制备全人源化抗体。比较成熟的抗体库筛选技术有:噬菌体抗体库、合成抗体库和核糖体展示技术。
抗体组技术是在基因组学和蛋白组学基础上,结合杂交瘤技术及基因工程抗体技术,经过抗体靶标高通量筛选、建立大规模抗体库,最终走向应用。相比传统的单克隆抗体技术相比,抗体库技术,具有库容量大、可筛选种类多、更易获得针对特定抗原表位的高活性单克隆抗体等无以替代的优势。同时抗体库技术在筛选过程中,更为省时、省力、高效、经济。